Romel A. Altamirano

POLVO EFERVESCENTE


Unidad Iztapalapa
TECNOLOGIA FARMACEUTICA
Práctica 1: Granulado efervescente
Integrantes:
Altamirano Flores Romel Axel
Ancona Bravo Claudia Gabriela
Bustamante Peralta Edith
Pérez Pérez Wylma Dolores

Trimestre:
Primavera 2008
Iztapalapa, D.F., a 15 de julio de 2008

ANTECEDENTES

GRANULACION.
La granulación es el proceso más importante en la industria farmacéutica.
El proceso de granulación puede ser de dos tipos, seco o húmedo.

Granulación Seca
Consiste en la compresión del fármaco con el mínimo de lubricantes y desintegrantes donde el principio activo ocupa la mayor parte del volumen final de la tableta. Se produce por formación de enlaces de Van der Waals que son enlaces formados por la fusión de planos creados recientemente entre las partículas que se cruzan por acción mecánica. Esto produce una solidificación parcial del material durante la compresión. Las partículas se agregan a altas presiones produciendo fuerzas de enlace en la superficie del sólido y aumentando el área superficial de este.
Esta granulación se realiza en productos sensibles a la humedad y al calor como son, productos efervescentes y el Lactato de Calcio (resistente al tableteado) donde la migración de humedad afecta al fármaco y a los colorantes agregados. Este tipo de granulación es poco utilizado porque produce muchos polvos finos y porque no es muy reproducible para un mismo producto. La granulación seca requiere menos equipos y espacios que la granulación húmeda.

Granulación Húmeda
Es el proceso de mezclado de un polvo en presencia de un líquido (solución aglutinante) para formar el gránulo. Este proceso disminuye el riesgo de segregación y producción de finos relacionada con la compresión de tabletas. La formación y crecimiento de los aglomerados húmedos ocurre por la formación de enlaces tipo puentes de hidrógeno entre las partículas primarias, es decir, entre el polvo y el solvente que tiene la solución aglutinante por medio de diferentes mecanismos de aglutinación.
El tiempo de mezclado depende del equipo y de las propiedades del polvo, en general puede ir desde 15 minutos a una hora. En la práctica, el punto final se logra cuando al tomar una porción de la muestra con la mano, presionando suavemente, al abrir nuevamente la mano esta se resquebraje. Si se agrega demasiada solución aglutinante, se formará una masa que se apelmazará y taponará los tamices y que durante el secado formará agregados duros que habrá que moler.

En este último, se utiliza un líquido para aglomeración seguido de un proceso de secado. En los procesos de granulación de polvos, mediante la humidificación de líquidos aglutinantes, cabe tener presente los siguientes parámetros para conseguir crear un proceso de granulación de alto rendimiento:

Ángulo de contacto entre fases: para conseguir una mejor humidificación del sólido éste tiene que tener la máxima área superficial, que permitirá una mayor superficie de contacto con el líquido.
La tensión superficial debe ser mínima para favorecer el trabajo de humectación de una superficie, ya que éste depende de las tensiones superficiales entre las distintas fases y del área superficial.
La selección óptima del agente aglutinador es complicada, ya que la mayoría de aglutinantes probados a nivel de laboratorio a veces no resultan ser buenos aglutinantes a nivel industrial. El agente aglutinante interfiere en el comportamiento final del gránulo, ya que altera la tensión superficial de éste.
Fuerzas entre partículas. En el proceso de secado en el que se utiliza un lecho fluidizado, las principales fuerzas que hay que romper entre las partículas son las fuerzas de Van der Waals (entre moléculas a muy poca distancia), las fuerzas electroestáticas (debidas a la fricción entre partículas) y las fuerzas capilares (debidas a los enlaces líquidos entre partículas).

Objeto de la granulación
-Mejoramiento de las propiedades de flujo del granulado.
-Prevención de la segregación de los ingredientes mezclados.
-Mejoramiento de las características de los comprimidos
(dureza, friabilidad, peso promedio, etc).



Los gránulos efervescentes en el momento de su administración se disuelven en agua para que ocurra la reacción ácido-base (Ácido tartárico-Bicarbonato de sodio) para formar gas carbónico que ayuda a enmascarar el sabor desagradable de algunos alimentos. Estos productos deben empacarse en recipientes totalmente herméticos para evitar que se produzca la reacción ácido-base por la humedad ambiental.


DISEÑO DE FORMULACION

Polvo efervescente

COMPONENTES INGREDIENTES CANTIDAD
SOBRE(gr) LOTE (gr)
Principio activo Acido ascorbico 0.06 1.8
Excipiente cbp Acido cítrico
Acido tartárico
Bicarbonato de sodio 1
2
3.6
30
60
108


PROCEDIMIENTO DE FABRICACION

Se pesaron las cantidades recomendadas de cada ingrediente

Se pesaron las cantidades correspondientes resultantes de la formulación: Acido ascórbico 0.06g, Ácido cítrico 1g, Bicarbonato de sodio 3.6g y Acido Tartárico 2g.
Cada una de estas fueron tamizadas por separado con la malla del número 100. Al término de esta operación se procedió al mezclado de éstas por el método de dilución, en el cual se van mezclando cantidades iguales en peso, comenzando con el compuesto que se encuentre en menor proporción; así el acido ascórbico, se mezcló primeramente con una cantidad igual de ácido cítrico, posteriormente está mezcla aproximadamente 20g se homogenizó con los gramos restantes de ácido cítrico (aproximadamente 20g).

Ya tenida la mezcla completa se procedió a la aglomeración, la cual se realizó conteniendo la mezcla en un cristalizador calentando con una parrilla eléctrica. Esta operación consiste en el calentamiento de la mezcla con la liberación interna de agua, con la que se generan los grumos. Debe tenerse especial cuidado en no calentar demasiado ya que la mezcla puede ponerse amarilla, caso no deseado. La operación termina cuando en la mezcla se llena de grumos.
Acabada la aglomeración la mezcla se colocó en una estufa a 60°C por una hora. Por último la mezcla se tamizó con la malla del número 60.
El granulado se guardo en un frasco, para su posterior


DIAGRAMA DE PROCESO




JUSTIFICACION DE LOS INGREDIENTES UTILIZADOS EN LA FORMULACION Y OPERACIONES UNITARIAS.

INGREDIENTES

1. VITAMINA C. 60 mg/DOSIS
.
La Vitamina C es nuestro principio activo y se eligió por que es esencial para el desarrollo y mantenimiento del organismo, por lo que su consumo es obligatorio para mantener una buena salud.
La vitamina C sirve para:
• Evitar el envejecimiento prematuro (proteger el tejido conectivo, la "piel" de los vasos sanguíneos).
• Facilita la absorción de otras vitaminas y minerales.
• Antioxidante.
• Evita las enfermedades degenerativas tales como arteriosclerosis, cáncer, enfermedad de Alzheimer.
• Evita las enfermedades cardíacas (tema tratado más adelante).
El ser humano parece ser extremadamente eficiente en la reutilización de la vitamina C, por lo que sus requerimientos son 50 veces menores que en el resto de los simios. Al ser una vitamina hidrosoluble su eliminación por el riñón por diuresis es extremadamente eficaz, por lo que los excesos se pueden eliminar en menos de cuatro horas. Todo ello hace que haya muy poco consenso en cual es la cantidad mínima y la cantidad máxima. Sin embargo se tiene la siguiente referencia:
60–95 miligramos por día: National Academy of Sciences de los Estados Unidos. Según este organismo no se debe exceder los 2000 miligramos por día.

2. ACIDO CITRICO. 1 g/DOSIS.
C6H8O7
La acidez del ácido cítrico es debida a los tres grupos carboxilos -COOH que pueden perder un protón en las soluciones. Si sucede esto, se produce un ion citrato. Los citratos son unos buenos controladores del pH de soluciones ácidas. Los iones citrato forman sales llamadas citratos con muchos iones metálicos. Puede existir en una forma anhidra (sin agua), o como monohidrato que contenga una molécula de agua por cada molécula de ácido cítrico. La forma anhidra se cristaliza en el agua caliente, mientras que la forma monohidrato cuando el ácido cítrico se cristaliza en agua fría. El monohidrato se puede convertir a la forma anhidra calentándolo sobre 74°C.
Químicamente, el ácido cítrico comparte las características de otros ácidos carboxílicos. Cuando se calienta a más de 175°C, se descompone produciendo dióxido de carbono y agua. Por lo tanto en nuestro producto se utiliza para que exista la efervescencia al contacto con el agua.



3. BICARBONATO DE SODIO. 3.6 g/DOSIS.

Cuando es expuesto a un ácido moderadamente fuerte se descompone en dióxido de carbono y agua. La reacción es la siguiente:
NaHCO3 + HCl → NaCl + H2O + CO2 (gas)
NaHCO3 + CH3COOH → CH3COONa + H2O + CO2 (gas)
Debido a la capacidad del bicarbonato de sodio de liberar dióxido de carbono se usa junto con compuestos acídicos como aditivo para una reacción de efervescencia.

4. ACIDO TARTARICO. 2 g/DOSIS.
HOOC-CHOH-CHOH-COOH
Posee un [pKa] de 3.036, se considera un ácido débil por lo tanto al reaccionar se puede utiliza a escala industrial, en la preparación de soluciones efervescentes.






OPERACIONES UNITARIAS

1. PESADO DE DOSIS.
Se pesan los ingredientes por separado para mantener un control en la fabricación del producto y así poder elaborar dosis lo mas exactas posibles, de acuerdo a la formulación desarrollada al principio del proceso.

2. TAMIZADO.
El tamizado es un mecanismo de filtración en el que las partículas de un diámetro superior a la distancia libre entre dos fibras no pueden pasar. La partícula es retenida y no puede ir más lejos en la media filtrante. El tamizado es un mecanismo que detiene las partículas gruesas por lo que es importante para dar un tamaño de partícula uniforme a los diferentes ingredientes y así lograr una mejor incorporación de ellos.

3. MEZCLADO.
Este procedimiento se utilizo para homogeneizar la mezcla de ingredientes de nuestro producto ya que las concentraciones de cada uno de ellos son diferentes y para obtener un producto de calidad se necesita tener la certeza de una buena integración de ingredientes.



4. AGLOMERADO POR CALOR.
Es una primera etapa para eliminación del excedente de agua que podría mermar la calidad del producto, además de que sirve para dar unificación e integración de todos los ingredientes del producto

5. SECADO.
El secado de sólidos consiste en separar pequeñas cantidades de agua u otro líquido de un material sólido con el fin de reducir el contenido de líquido residual hasta un valor aceptablemente bajo y así obtener la formación de un sólido libre de agua para mejorar la calidad del mismo

6. TAMIZADO.
Después del secado se vuelve a tamizar el producto ya que al liberar el agua se formaron partículas amorfas que no dan una buena presentación visual, por lo que se vuelve a homogeneizar en un tamaño de partícula aceptable para una presentación final.

7. EMPAQUETADO.
Es la presentación final del producto separándolo por dosis únicas para un posible consumo del público.

EQUIPO UTILIZADO PARA ESTE PRODUCTO A ESCALA INDUSTRIAL.

1. PESADO DE DOSIS.


2. TAMIZADO.


3. MEZCLADO.




4. AGLOMERADO POR CALOR.



5. SECADO.


6. EMPAQUETADO.





ORDEN DE PRODUCCIÓN
Producto:
Forma farmacéutica: Polvo efervscente
Principio activo: Acido ascorbico
Nombre comercial: C-plus PEO. DE MANUFACTURA
Fecha:
11 de julio del 2008
Escrita por:

Altamirano Flores Romel Axel Revisado por:

Pérez Pérez
Wylma Dolores Aprobado por:

Bustamante Peralta Edith
Ancona Bravo Claudia Gabriel Realizado por:
Claudia Ancona, Bustamante Edith, Pérez Wylma y Altamirano Axel

Número de lote: TFIC01
Tamaño de lote: 30 SOBRES de 6.66 gramos cada una.
Descripción del producto: Polvo fino color blanco, olor dulce, sabor salado , libre de contaminantes.
FORMULACIÓN
Componentes Para una dosis Para el lote Pesó Supervisó
1. Acido ascórbico
2. Acido cítrico
3. Acido ascórbico
4. Bicarbonato de sodio 0.06gr
1gr
2gr
3.6gr
1.8gr
30gr
60gr
108
Ancona Bravo Claudia Gabriela


Bustamante Peralta Edith
MATERIAL Y EQUIPO

1. Balanza analítica ANALISIS
2. Malla # 20 8. Organolépticas
3. Malla # 100 9. Efervescencia
4. Vasos de precipitado de 50 ml 10. Ph
5. Espátula 11. Humedad
6. Mezclador de pantalón
7. Estufa

PROCEDIMIENTO DE ELABORACION

Se pesaron las cantidades correspondientes resultantes de la formulación: Acido ascórbico 0.06g, Ácido cítrico 1g, Bicarbonato de sodio 3.6g y Acido Tartárico 2g.
Cada una de estas fueron tamizadas por separado con la malla del número 100. Al término de esta operación se procedió al mezclado de éstas por el método de dilución, en el cual se van mezclando cantidades iguales en peso, comenzando con el compuesto que se encuentre en menor proporción; así el acido ascórbico, se mezcló primeramente con una cantidad igual de ácido cítrico, posteriormente está mezcla aproximadamente 20g se homogenizó con los gramos restantes de ácido cítrico (aproximadamente 20g).
Ya tenida la mezcla completa se procedió a la aglomeración, la cual se realizó conteniendo la mezcla en un cristalizador calentando con una parrilla eléctrica. Esta operación consiste en el calentamiento de la mezcla con la liberación interna de agua, con la que se generan los grumos. Debe tenerse especial cuidado en no calentar demasiado ya que la mezcla puede ponerse amarilla, caso no deseado. La operación termina cuando en la mezcla se llena de grumos.
Acabada la aglomeración la mezcla se colocó en una estufa a 60°C por una hora. Por último la mezcla se tamizó con la malla del número 60.
El granulado se guardo en un frasco, para su posterior
ANALISIS RECOMENDADO PARA GRANULADO EFERVESCENTE
Por lo general los compuestos efervescentes tienen una dureza muy baja para permitir que el agua penetre en ellos fácilmente.
Métodos (sacudido, tamizado, disco, molido, máquinas)
Características de los Granulados obtenidos por diversos métodos
Método Forma Superficie Porosidad Densidad aparente Plasticidad- Elasticidad
Forzado en malla Vermiforme Rugosa ++ +++ ++ Depende del aglutinante y de su distribución en las partículas
Forzado en disco Vermiforme Rugosa + ++ ++
Sacudido en malla Irregular Rugosa ++++ ++++ ++++
Granulador oscilante Elipsoidal Rugosa ++ +
Molido Iceberg Lisa +++ +++
Características (forma, tamaño, porosidad, flujo, densidad aparente, plasticidad, etc.)
A los sólidos se les deben de considerar ciertas características como lo son:
Forma
Tamaño
Distribución de Tamaño
Porosidad
Velocidad de Flujo
Densidad
Angulo de reposo
Forma:
Se determina por microscopía. Y la observación se hace por el ojo humano.
Tamaño:
Es más correcto hablar de una Distribución del tamaño de partícula, que propiamente del tamaño de partícula, ya que a pesar de que se use un sistema muy avanzado de fragmentación, no se podrán obtener partículas de un solo tamaño, ya que variarán en este y en el mejor de los casos se verá un comportamiento normal en la curva de distribución de tamaño un tanto aguda.
Distribución del Tamaño:
Se puede determinar por tres métodos
Microscopía:
Se utiliza la Cámara de Newbawer, que es un portaobjetos con hendiduras de volumen y tamaño conocidos sobre su superficie, cada hendidura es de diferente grosor a las otras, con esto se determinan los tamaños de las partículas que se introduzcan en cada ranura. Las muestras para este método son de 0.1 g.
La dificultad del uso de este método radica en tomar una muestra aleatoria, ya que debido a su pequeño volumen es poco representativa, además que requeriría el mezclado de toda la materia prima. Por este método también se determina la forma de la partícula y la distribución del tamaño de partícula.
Método de Malleo
Se usan juegos de mallas de acero de unos 30 cm de diámetro.
Se ordenan en forma descendente por números de malla juegos de n mallas. El número de malla se refiere al número de orificios/ pulgada cuadrada que contiene la malla, siendo los números de malla mayores aquellas mallas con orificios más pequeños.
Se usan muestras de 200 g.
Se infieren los tamaños relativos.
Se obtiene la masa del polvo retenida en cada malla.
Se calcula el tamaño promedio.

La distribución se calcula por medio de un histograma, el cual se traza a partir de los datos tabulados como en el siguiente ejemplo:
Tabulación de datos de distribución de tamaño de partícula
xa Peso retenido % retenido (Corte de malla)(% retenido)
10/20 A a % (a %) (x corte)
20/30 B b % (b %) (x corte)
30/40 C c % (c %) (x corte)
40/50 D d % (d %) (x corte)

Método de Sedimentación:
Para esto se recurre a la ecuación de Stokcs.

Andreassen ideo un dispositivo para muestrear a diferentes alturas a un mismo tiempo, este consiste en una serie de pipetas del mismo volumen pero de diferentes longitudes.

Una vez que se ha tomado la muestra se deposita en crisoles previamente tarados.

El líquido es evaporado por calentamiento.
Se determina la cantidad de sólido remanente en cada crisol.

Se deben tomar ciertas consideraciones para este método:
Partículas menores a 200 m no sedimentan, esto debido a la tensión superficial del líquido.
Las partículas deben ser insolubles en el líquido en el cual se desarrolla este método.
Porosidad: Nos indica el espacio que es ocupado por el aire y está en función de la densidad consolidada y la densidad real. El índice de Haussner nos indica la porosidad de un sistema.
% de porosidad = [1 - d aparente / d consolidada] * 100
Velocidad de Flujo: Es el cociente de la masa en función del tiempo. Y se refiere al tiempo que le toma a una masa desplazarse, es dependiente del tamaño de partícula (a menor tamaño, mayor velocidad); de la forma (formas más esféricas y regulares, mayor velocidad); de la superficie (superficies más lisas, mayor velocidad de flujo); y del diámetro de salida (a menor diámetro, menor velocidad).
Densidad:
Se define como la masa que tiene un cierto volumen de un material cualquiera. Sin embargo el determinar la densidad de un material sólido con forma irregular nos mete en ciertos problemas. Es debido a esto que al intentar determinarla se recurre a los conceptos de densidad aparente, densidad consolidada y densidad real.
Densidad Aparente:
Como su nombre lo indica, esta es la densidad que tiene el polvo en apariencia.
Se determina al poner en una probeta, un volumen conocido del polvo y determinar su masa. Sin embargo esta densidad es menor a la real, ya que existen innumerables huecos o puntos de discontinuidad del polvo, lo cual le confiere un volumen mayor al real.
Densidad Consolidada: Esta es un poco más precisa, ya que el polvo se somete a un proceso de compactación, el cual consiste en dejar caer la probeta por un corto trecho sobre una superficie plana, para que el golpeteo en su base reacomode las partículas; de esta forma el volumen disminuirá conforme transcurra el tiempo.Después de cierto tiempo, el volumen ya no disminuirá, indicándonos un máximo acomodamiento del polvo. Este volumen nos dará la densidad consolidada.
Densidad Real:
Para determinarla se hace uso de un picnómetro y de un líquido en el cual el polvo es insoluble.
Primero se determina la masa del picnómetro vacío.
Se llena el picnómetro con el líquido y se mide su masa en conjunto. La masa del líquido será la masa en conjunto menos la masa del picnómetro vacío.
Al conocer la masa y volumen del líquido se determina su densidad.
Se coloca al picnómetro aproximadamente 1/3 a 1/2 de su capacidad del sólido. Y se mide su masa.
Se agrega el líquido al picnómetro con el sólido hasta llenarlo y se determina su masa. La diferencia de la masa del picnómetro con sólido y el picnómetro solo nos arroja la masa del sólido.
La diferencia de masa del picnómetro con granulado solamente, y el picnómetro con granulado y líquido nos indica la masa necesaria de líquido para llenar al picnómetro, y por tanto el volumen.
La diferencia del volumen total del picnómetro con el volumen del líquido necesario para llenarlo nos refiere el volumen que ocupa el sólido.
Una vez conocido el volumen del polvo y su masa se determina su densidad real.
Angulo de Reposo: Este nos habla acerca del flujo del polvo, el cual está muy relacionado con la fricción del material.
Mientras el ángulo tienda a cero, el flujo es muy bueno; si es mayor de 45º se presentan problemas de flujo.
Hay dos formas de determinarlo:
1. Angulo de Reposo Estático: Se coloca polvo en un recipiente cilíndrico sin fondo apoyado sobre una superficie plana, se levanta el recipiente con la consecuente formación de un cono del polvo. Determinando el radio del cono y su altura se conoce el ángulo de reposo.
2. Angulo de reposo dinámico: También llamado ángulo de fricción.

Mezclado
Requerimientos básicos de las mezclas.
• Adecuado flujo de la mezcla desde la tolva al llenado uniforme de las matrices.
• Suficientes propiedades cohesivas para formar tabletas firmes y fuertes.
• Propiedades lubricantes para prevenir que se peguen a los punzones y matrices.
• Uniformidad de la dosis del fármaco en cada tableta.
• Satisfactoria entrega del fármaco después de la administración.
• Capaz de ser procesada en máquinas de alta producción
Son muchas las condiciones necesarias para obtener una buena tableta.

No todos los ingredientes activos poseen las cualidades mencionadas, éstas regularmente son dadas por los ingredientes inertes ó excipientes.
RESULTADO DE LAS PRUEBAS HECHAS AL PRODUCTO

Prueba Esperado Real Pasa
Color Blanco brilloso Blanco opaco Si
Olor Sin olor Cítricos Si
Sabor Agradable Suero Si
Textura Granulado Granulado Si
Efervescencia Rápida Rápida Si
pH 5.28 6.16 Si
Humedad 0-1% 0.43 Si


CONCLUSIONES
El granulado efervescente obtenido fue muy estable, y tenía las características adecuadas. Además de que es algo muy rápido de preparar, y muy fácil de utilizar.

BIBLIOGRAFÍA
Lachman L. Herbert, A. Lieberman, Joseph C. Kaning., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Third Edition, Lea & Febiger, Philadelphia, 1986.

Romel A. Altamirano